2014年国际抗癫痫联盟癫痫新定义刍议
2014年国际抗癫痫联盟(ILAE)工作组基于临床的实际需要，发布了癫痫的实用性定义，为与2005年ILAE和国际癫痫病友会(IBE)颁布的癫痫定义相区别，将后者称为概念性定义。因此，在新世纪，癫痫就有了实用性定义(以下简称新定义)和概念性定义(以下简称旧定义)两个定义。为何要产生癫痫的新定义、新旧定义有何区别、新定义的临床可操作性如何，新定义有何重要性？基于文献和临床实践，本文试做剖析，以抛砖引玉，针对这一新定义的提出，期待大家的热议和深入探讨。
一、2014年癫痫新定义提出的背景
为明确2014年癫痫新定义提出的背景，我们有必要回顾2005年的旧定义。ILAE工作组于2005年制定了癫痫的概念性定义：癫痫是一种脑部疾患，其特点是持续存在的能产生癫痫发作的易感性，并出现相应的神经生物、认知、心理以及社会等方面的后果。诊断癫痫至少需要一次癫痫发作。2005年癫痫定义认为脑部持续存在反复发作的易感性、至少一次癫痫发作史及发作伴发的神经生物、认知、心理及社会功能障碍是诊断癫痫的三大要素。核心要素是反复发作的易感性，如癫痫家族史；脑电图(EEG)癫痫样放电；脑部有确切而不易根除的癫痫病因。上述定义抓住了癫痫的本质特征，可视为癫痫的概念性定义。然而，在该定义中，未能区分诱发发作和非诱发发作。通常认为非诱发发作方可考虑诊断为癫痫，反射性癫痫系诱发发作所致，按照定义，不可诊断为癫痫，显然与事实不符合。在实际临床工作中，卒中、中枢神经系统感染或脑外伤急性期出现的发作不应诊断为癫痫，但急性期过后，患者出现一次非诱发发作可否诊断为癫痫？另外，癫痫是否终生存在，倘若患者停药后不再发作，应考虑为癫痫缓解、不活动性癫痫、癫痫治愈抑或其他？显然，旧定义尚不能回答上述实际的临床问题。鉴于此，ILAE任命了一个工作组，于2013年底制定了癫痫的临床实用性定义，并对新定义的相应条款给出了具体的时间限制。
新定义认为癫痫是一种脑部疾病，诊断癫痫应符合以下条件：(1)至少两次非诱发(或反射性)发作，两次发作相隔24 h以上；(2)在未来的10年，一次非诱发(或反射性)发作和未来发作的可能性与两次非诱发发作后再发的风险相当(至少60％)；(3)癫痫综合征的诊断。下列患者可认为癫痫已不再发作，包括年龄依赖性癫痫综合征但现在已经过了癫痫发作的年龄或停抗发作药物至少5年，过去10年仍无发作者。
二、新定义认为癫痫是一种脑部疾病，而不是疾患
旧定义认为癫痫是一种脑部疾患(disorder)，新定义则考虑癫痫系一种脑部疾病(disease)。一字之差，细细品味，内涵相去甚远。依据《麦克米伦高阶英汉双解词典》，disease通常指持续时间较长的、比较严重的疾病，常影响身体特定的部位；而disorder通常指身体某一部位的失调、紊乱，常引发长期疾病。疾患意味着功能紊乱，不一定持久存在；而疾病这一术语表达了正常功能更为持久的紊乱。
三、新定义强调相隔24 h以上的至少2次非诱发发作
新定义第一条即强调指出相隔24h以上至少两次的非诱发发作方可诊断为癫痫。很显然，新定义厘清了术语“诱发发作”和“非诱发发作”的区别。术语“诱发发作”可作为“反应性发作”或“急性症状性发作”的同义词，诱发发作常见于疾病的急性期，如脑震荡后的发作、热性惊厥中的发作或与酒精戒断相关的发作均系诱发发作，不可诊断为癫痫。术语“非诱发发作”则缺乏短暂性或可逆性诱因，是对慢性、稳定性病因的一种反应。但需要提醒大家注意的是，非诱发性并不是一个精确的术语，因为我们不敢确保有无诱因的存在。也注意不要将病因与诱因相混淆，某些病因可产生持久的发作易感性。如脑肿瘤可致患者癫痫发作，但脑肿瘤不是一过性的损伤。作为持久的潜在性致痫性异常，脑肿瘤意味着不断增加的易感性，将会导致更多的发作，因此有助于诊断为癫痫。
新定义为两次非诱发发作设定了相隔至少24 h以上的时间限制，工作组基于流行病学资料和临床实际，24 h内成簇的发作与一次发作后再发的风险大致相同。鉴于对再发风险的预测，工作组认为应将24 h内成簇的非诱发发作视为一次非诱发发作。但对第二次非诱发发作，新定义并未明确给出一个外部的时间限制。倘若患者在1岁和80岁各发生一次非诱发发作，按照定义，可诊断为癫痫，但多数临床医生不会使用抗癫痫药物进行治疗，因为发作稀疏。在有些特殊情况下，两个不同时间点的发作其病因可能并不相同，如果是这样，就不能诊断为癫痫。
四、新定义对不符合两次非诱发发作的特殊情况进行了补充说明
2005年的定义强调一次发作即考虑诊断癫痫的可能，这充分体现了ILAE和IBE对癫痫早期诊断的关注。但和大家已普遍接受的癫痫所具备的重要特征——“反复性”似乎自相矛盾。因此，2005年定义中特别强调癫痫诊断的核心要素：反复癫痫发作的易感性。我们应全面领会核心要素的实质内涵，以免造成诊断的扩大化，进而导致不必要的治疗。前两项要素综合起来，仍然符合传统癫痫定义的“复发性”特征。即一次发作虽然也可诊断癫痫，但必须有充分的证据。2005年定义从理论上来讲可行，但在临床实践中如何把握是个问题。显然，一些现实的临床情况难以满足旧定义。如卒中、中枢神经系统感染或脑外伤等远期脑损伤后，患者可能会出现一次非诱发发作。上述患者再次非诱发发作的风险与两次非诱发发作再发的风险相当。符合某种有较高再发风险的癫痫患者，一次非诱发发作后，多数癫痫病学家即考虑诊断为癫痫。新定义基于癫痫流行病学资料，对一次非诱发发作的再发风险进行预测。流行病学资料认为两次非诱发发作的再发风险为60％～90％。一次非诱发发作后，如果存在较高的再发风险，多数癫痫病学家认同癫痫会复发。如卒中至少1个月后发生的一次发作，或儿童一次发作伴结构的或远隔症状性病因以及EEG上的癫痫样放电。
如果内科医生确定患者脑内症状性病灶可产生非诱发发作的持久易感性，其再发风险与两次非诱发发作(两次非诱发发作可诊断为癫痫)的风险相当，那么该患者应诊断为癫痫。但是对大多数个体患者而言，具体的再发风险阈值难以精确确定。在此提醒大家注意，一次发作附加一个病灶或一次发作附加脑电图上的癫痫样放电并不符合癫痫实用性定义的标准。必须有数据支持再次发作的风险为60％或更高。然而，新定义并不能说明第二次非诱发发作风险高于以上引用的数值。倘若要做到这一点，我们需要仔细诊治患者，需要提供更多的癫痫流行病学文献。如果临床资料达不到再次发作风险高于60％，就不能作出癫痫的诊断，直到出现第二次非诱发发作。癫痫的定义是对该疾病的高度概括，针对的是整体，流行病学资料是构筑癫痫定义的基石。但论及个体患者的一次非诱发发作的再发风险时，对临床医生而言，实在难以把握。
五、新定义涵盖了反射性癫痫
旧定义未能包括反射性癫痫是一个致命的缺陷，这也是文字逻辑上的一个悖论。新定义第一、二条将反射性癫痫再发定义为癫痫。实际上，反射性癫痫为即时、短暂的刺激所诱发，如闪光刺激，因而不属于非诱发性。但刺激诱发发作的倾向符合癫痫的概念性定义，因为反射性癫痫与导致发作的持久异常的易感性相关，因此新定义认可反射性癫痫为癫痫，解决了文字逻辑上的悖论。
六、新定义涵盖了癫痫综合征
众所周知，伴中央-颞区棘波的儿童良性癫痫、慢波睡眠中持续棘慢波的癫痫和Landau—Kleffner综合征等特殊类型的癫痫综合征临床上几乎很少出现行为学上的发作，其发作风险很低，按照新定义的第一和第二条款似乎不应该考虑为癫痫，这显然有悖于常识。因此新定义第三条款特别提醒大家，在缺乏行为学发作的某些特殊情况下，可做出癫痫和癫痫综合征的诊断。
七、新定义特别提出一个新术语——癫痫不再发作(epilepsy resolve)
在临床实践中，我们经常会遇到如下问题：一旦诊断为癫痫，会一直存在么？传统定义不同意癫痫会消失。患失神发作的儿童已停药数十年、无发作，还考虑有癫痫么？内侧颞叶癫痫患者在切除硬化的海马后停药无发作十余年，还考虑有癫痫么？
长时间无发作可能来自不同的情况和治疗。非诱发发作的易感性可能仍然存在，但发作可被治疗成功地控制；儿童癫痫患者到一定年龄不再发作，如伴中央一颞区棘波的良性癫痫；外科手术对一些患者而言有肯定的疗效，可带来长期无发作。
在医学文献中，我们使用术语“缓解”来表明疾病暂时终止，使用术语“治愈”来表明疾病消失，其再发风险不会比正常人群高。在新定义中，工作组使用了“已不再发作”这一简单的术语。但癫痫不再发时，意味着患者目前已经无癫痫了，尽管不能保证未来不再现。
新定义未能明确使用多长的时间间隔来定义“不再发”，因为再发风险影响因素众多，取决于癫痫类型、年龄、综合征、病因、治疗和其他因素。众所周知，青少年肌阵挛癫痫终生都有再发的风险，但仍有可能持续缓解。结构性脑损伤，如皮质发育畸形可能会增加发作的长期风险。移除致痫灶，如血管畸形，发作缓解后，在不同的时间段仍有可能再发。
非诱发发作后再发的风险随时间而降低，尽管它不可能达到从来无发作的正常人群的风险水平。多数患者早期即复发。一次非诱发发作后，85％-90％的患者在2年内会出现第二次发作。在一项研究中，第二次非诱发发作后，4年内出现随后的发作，但接踵而至的3年内无发作，表明复发风险并不是零，而是降低到较低的水平。无发作和停药一段时间后复发风险的研究资料很少。延迟复发也会出现，但5年后很罕见。抗癫痫药物停药10年后，年发作风险很低。
临床医生必须对癫痫是否再发做出个体化的决策。工作组使用已不再发作来定义癫痫，包括年龄依赖性癫痫综合征但现在已经过了癫痫发作的年龄或停抗癫痫药物5年后至少10年仍无发作者。对癫痫治愈情况的描述，本文不予讨论。
一些危险因素，如某种脑电图类型或影像学上发现的皮质发育不良或肿瘤，将有助于癫痫的诊断，但未必能提高发作风险，以达到新定义中的标准从而做出合理的诊断。目前尚无固定公式适用于累积的风险，因为缺乏有关风险合并的资料；这些病例需要通过个体化考虑方能做出决定。如果证据和内科医生的经验表明首次非诱发发作后再发风险(≥60％)不足，应直到第二次非诱发发作出现后才可做出癫痫的诊断。因此，旧定义仍然是有缺陷的定义。
八、新定义的重要性体现在哪里
新定义有重要意义，从患者的角度来看，癫痫与羞耻感、心理、社会认知和经济密切相关，在此基础上形成了癫痫的概念性定义。倘若内科医生能敏锐地对一次非诱发发作后再发的风险进行分析，新定义将会改善癫痫预后，对某些非诱发发作，内科医生能可启动初始治疗。新定义允许早期诊断，对复发风险较高的易感性患者，新定义对发作再发所致的不必要的身体损害或造成的社会后果有积极的预防价值；新定义对预防癫痫的进展和共患病的出现有重要的指导意义。
新定义如何影响癫痫的患病率尚不能预测。如果采用新定义，以前诊断为癫痫的患者将不能再诊断为癫痫，因为癫痫定义的其中一个条款是不再发作。符合有较高再发风险的一次发作标准的患者可能要归属于癫痫。
以前未曾诊断为癫痫的患者，现在正确诊断为癫痫可能会产生负面和积极的后果，特别是对发达国家而言，如经济方面的影响包括国家公共医疗卫生服务需要为患者提供治疗资金；而另一方面，很多癫痫患者难以获得人寿或医疗保险。一些患者不能购买不含人寿保险政策在内的首次家庭保险。在发展中国家，羞耻感对先前未被诊断为癫痫的患者有深刻的影响，将给他们带来严重的后果，如丧失受教育的机会或禁止婚姻。癫痫“不再发作”的提法将能缓解不再考虑为癫痫的患者的羞耻感。
反射性癫痫患者以前曾因为发作是诱发的缘故而未能诊断为癫痫，现在将反射性癫痫综合征纳入到新定义中，即认同其为癫痫。
新定义旨在临床诊断，而不适用于研究。
新定义将对立法和卫生经济学产生影响。法规将影响到个体的活动，如驾驶受限，法规更多的是与发作频率相关，与发作再发的风险相关。在有些国家，癫痫的诊断会对驾照有效期或驾照类型有所限制。对诊断为癫痫的患者而言，不论发作史，其参加的体育活动将有所限制。保险覆盖的范围和社会受益的程度也会受诊断的影响。在某种程度上，新定义可能会影响相当数量的癫痫患者，可能会对个体和社会造成经济上的不良影响。新定义如为当前癫痫病学家广为接受，将能改善癫痫患者的管理和预后。
九、癫痫未来定义的走向
从医生的视角来看，新定义是将癫痫与预先确定的发作复发的可能性相联系，使诊断过程更为清晰，临床相关性更高。然而，新定义的最佳应用需要专门的诊断和解释技巧，尤其是评估再发风险或癫痫综合征的诊断时。这并不广泛适用于所有情况，尤其处于初级治疗水平的单位。在许多情况下，MRI显示的病灶尽管很重要，但其潜在的致痫性并不确定，如神经囊尾蚴病、海绵状血管瘤或脑膜瘤的患者颅内偶然发现一个或多个囊肿，并无致痫性。风险并不意味着有因果关系。
在缺少录像脑电图记录发作和典型的非诱发发作复发的情况下，癫痫的诊断难以确定。解决的方法是可将其定义为“癫痫可能(或可疑)”。其他疾病的诊断常采用这种方法，如多发性硬化的McDonald标准、肌萎缩侧索硬化EI Escorial标准、偏头痛、血管性痴呆或癫痫性猝死。ILAE工作组认为告诉患者“癫痫可能”和“可能患有癫痫”，它们之间的差异尽管很小，但很重要。在缺乏有把握的信息情况下，后者的描述或另外的描述简单地表达不确定性，似乎是一种更为直接的断言。因此，工作组未能将“癫痫可能”定义为一个特殊的实体，但为将来留下了空间。
作者：上海交通大学医学院附属仁济医院功能神经科 秦兵，徐纪文，周洪语，赵晨杰，叶晓来；北京大学第一医院神经内科吴逊
来源：中华医学杂志2014年7月22日第94卷第28期
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